Pour lutter contre le cancer du cerveau, les chercheurs font leurs expériences sur des cerveaux miniatures créés en laboratoire.

Longtemps, les processus régissant le développement embryonnaire humain aux stades fœtaux précoces ont été difficilement accessibles, pour des raisons techniques et éthiques.

Les chercheurs ont donc dû se tourner vers des modèles expérimentaux comme les animaux, utiles certes, mais parfois éloignés de la physiologie humaine. Une révolution a toutefois profondément transformé la biologie du développement ces dernières décennies : l’avènement des organoïdes. Il s’agit d’ébauches d’organes – du grec organon (« organe ») et – oïde (« qui ressemble à ») – c’est-à-dire de structures tridimensionnelles miniaturisées, dérivées de cellules souches pluripotentes cultivées en laboratoire, capables de reproduire certaines caractéristiques structurales et fonctionnelles d’organes humains (intestin, cerveau, rétine, foie, rein, pancréas, poumon et estomac notamment).

Dans le cas du cerveau, les organoïdes cérébraux sont des agrégats 3D de tissu neuronal, au sein desquels des cellules progénitrices génèrent des neurones. Ces neurones se différencient, se disposent en couches rudimentaires et établissent des connexions, formant des réseaux simplifiés. Ces derniers présentent une activité électrique spontanée qui rappelle, dans certaines limites, celle observée au cours du développement cérébral humain précoce (premier trimestre). Il s’agit donc d’une stratégie remarquable pour explorer des fenêtres du développement humain autrement inaccessibles.

Observer le développement cérébral dans une boîte de Petri

Lorsque j’ai rejoint le laboratoire du Dr Michèle Studer à l’Institut de Biologie Valrose (IBV) de l’Université Côte d’Azur, j’ai commencé à développer et utiliser cette approche pour étudier le développement du cerveau. C’est un outil extraordinaire, qui permet de modéliser in vitro, dans une boîte de Petri, des étapes du développement cérébral. Dans le cas de manipulations génétiques, il permet de comprendre comment ces processus précoces, particulièrement délicats, sont perturbés dans des pathologies conduisant à des troubles du neurodéveloppement, comme les troubles du spectre de l’autisme, la déficience intellectuelle ou certaines formes d’épilepsie. Plus simples et accessibles qu’un cerveau humain, ces systèmes facilitent le travail expérimental. Par exemple, pour étudier le rôle d’un gène impliqué dans le développement cérébral, il suffit de comparer des organoïdes dérivés de cellules souches non modifiées, utilisés comme témoins, avec des organoïdes dérivés de cellules souches génétiquement modifiées, par exemple par mutation ou invalidation du gène.

Cependant, une limite apparaît rapidement : ces organoïdes restent très simplifiés par rapport à un cerveau humain. Or, si la simplification est utile, elle ne doit pas occulter des propriétés essentielles de l’organe étudié. La communauté scientifique s’est rendu compte d’un aspect fondamental : les maladies du neurodéveloppement n’affectent presque jamais qu’un seul type cellulaire ou qu’une seule région du cerveau. Elles impliquent souvent plusieurs types cellulaires, plusieurs régions, et les interactions entre ces cellules. C’est dans ce contexte qu’a émergé une nouvelle approche : augmenter la complexité des organoïdes afin de mieux refléter l’organisation du cerveau in vivo.

Augmenter la complexité des organoïdes

Une stratégie consiste à générer séparément des organoïdes avec des identités régionales distinctes – par exemple, correspondants aux parties dorsale et ventrale du cerveau – puis à les fusionner. Ces systèmes, appelés « assembloïdes », reproduisent notamment la migration naturelle de neurones inhibiteurs de la région ventrale vers la région dorsale, où ils s’intègrent aux circuits neuronaux. Ce type de modèle permet ainsi d’étudier, de manière simplifiée, des phénomènes clés du développement, comme la migration neuronale et l’équilibre entre excitation et inhibition, souvent altérés dans des troubles neurodéveloppementaux tels que certaines épilepsies d’origine génétique. Des systèmes encore plus complexes ont été développés, combinant plusieurs régions du système nerveux et même des tissus périphériques. Par exemple, des circuits multiétapes reliant des structures de type cérébral, moelle épinière et muscle ont été reconstitués, permettant d’observer des contractions musculaires en réponse à une stimulation neuronale.

D’autres approches consistent à utiliser des morphogènes, molécules qui reproduisent les signaux chimiques guidant l’organisation du cerveau pendant le développement embryonnaire. Ces signaux fournissent aux cellules des « coordonnées spatiales », leur indiquant où se positionner et comment s’organiser, permettant ainsi un contrôle accru de l’organisation et de la « régionalisation » des organoïdes, c’est-à-dire la formation de plusieurs régions au sein d’un même organoïde, sans qu’il soit nécessaire de les développer séparément puis de les fusionner. Ces modèles restent très simplifiés, mais se rapprochent progressivement de la complexité des systèmes biologiques réels.

Au-delà des neurones, le cerveau comprend une grande diversité de types cellulaires. Parmi eux, les cellules endothéliales forment les vaisseaux sanguins qui irriguent le tissu cérébral et contribuent à la barrière hématoencéphalique, une interface essentielle qui régule les échanges entre le sang et le cerveau et protège ce dernier des agressions extérieures. Les interactions entre neurones et vaisseaux jouent un rôle majeur dans de nombreuses pathologies. Par exemple, dans le glioblastome, les cellules tumorales peuvent migrer le long des vaisseaux sanguins et altérer l’intégrité de la barrière hématoencéphalique. Nous avons récemment développé des organoïdes cérébraux enrichis en cellules endothéliales, permettant de reproduire des structures proches de capillaires au sein du tissu neuronal. Bien qu’il n’y ait pas de circulation sanguine dans ces modèles, la présence de structures vasculaires augmente significativement la complexité et l’hétérogénéité cellulaire, ouvrant la voie à l’étude de nouvelles interactions biologiques.

Source : https://www.science-et-vie.com/