Hépatite B chronique : des découvertes récentes relancent l’espoir d’une guérison fonctionnelle
À retenir
- L’hépatite B chronique demeure un enjeu sanitaire majeur, avec des traitements actuels contrôlant l’infection, mais non curatifs.
- La combinaison d’anticorps anti-preS2 et anti-S réduit durablement la charge virale via des mécanismes complémentaires, ouvrant la voie à une immunothérapie.
- Le pévisforsvir induit une clairance virale et un contrôle prolongé après arrêt du traitement, suggérant une guérison fonctionnelle.
Malgré la disponibilité d’un vaccin efficace, l’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) reste un enjeu majeur de santé publique, avec plus de 250 millions de personnes concernées et plus d’un million de décès annuels liés aux complications hépatiques (cirrhose, cancer du foie) dans le monde, comme l’indique l’Institut Pasteur dans l’une de ses récentes communications. Les traitements actuels permettent de contrôler la réplication virale, mais ne conduisent pas à une guérison, imposant souvent un suivi thérapeutique à vie.
Deux avancées récentes issues de travaux menés par des chercheurs de l’Institut Pasteur apportent de nouveaux éléments en faveur d’une stratégie de guérison fonctionnelle, reposant sur des approches immunologiques complémentaires.
Une combinaison d’anticorps neutralisants à large spectre
Les anticorps dirigés contre les antigènes de surface du virus de l’hépatite B (HBsAg) jouent un rôle central dans la prévention et le contrôle de l’infection.
Une étude récente a permis de caractériser des anticorps monoclonaux humains produits par des sujets ayant contrôlé l’infection. Ces anticorps ciblent différentes régions de l’antigène de surface du VHB (HBsAg), notamment les domaines preS1, preS2 et S.
Parmi eux, des anticorps largement neutralisants, notamment dirigés contre des épitopes N-terminaux de la région preS2, ont été identifiés :
- les anticorps anti-S puissants dans les tests de neutralisation in vitro;
- les anticorps anti-preS2, moins efficaces in vitro, mais actifs in vivodans un modèle murin d’infection chronique, probablement en lien avec des fonctions effectrices dépendantes du fragment Fc.
Chez des souris porteuses du VHB, l’administration combinée de ces anticorps neutralisants dirigés contre preS2 et la région S, issus d’un même donneur, a induit des effets antiviraux additifs, se traduisant par une réduction importante et durable de l’antigénémie et de la virémie.
Ces résultats ouvrent la voie à une immunothérapie reposant sur l’administration d’anticorps neutralisants dirigés contre des cibles distinctes à des patients chroniquement infectés, dans l’objectif de restaurer une réponse immunitaire efficace contre le virus et atteindre une guérison fonctionnelle de l’hépatite B.
Il paraît également intéressant de poursuivre la caractérisation d’autres anticorps monoclonaux dirigés contre le VHB, en particulier des anticorps anti-preS, sur la base de cohortes plus larges de sujets séroconvertis.
Une seconde avancée : cibler la capside virale
Une autre approche consiste à utiliser un agent perturbant l’assemblage de la capside du virus, essentielle à la réplication virale. Il s’agit d’un nouveau composé, le pévisforsvir (ALG-000184), actuellement en phase II.
Dans un modèle murin humanisé immunocompétent d’infection chronique par le VHB, ce traitement induit une disparition de la virémie et de l’antigène de surface du VHB (HBsAg), s’accompagne d’une amélioration de l’atteinte hépatique et favorise l’apparition d’anticorps anti-HBs.
Sur le plan hépatique, cette réponse s’accompagne d’un enrichissement en cellules NK cytotoxiques et en lymphocytes T mémoires activés, incluant des réponses T spécifiques du VHB et polyfonctionnelles.
Fait notable, après l’arrêt du traitement, 50 % des animaux maintiennent le contrôle de l’infection grâce à la réactivation de leur réponse immunitaire.
Ainsi, un traitement de durée limitée par un modulateur de la capside à forte activité antivirale permet d’obtenir une clairance virale et une réduction de la charge antigénique, favorisant la restauration de réponses immunitaires adaptatives efficaces et un contrôle durable du virus après l’arrêt du traitement, compatible avec une guérison fonctionnelle.
Quelles perspectives ?
Ces 2 approches, anticorps neutralisants combinés et modulateurs de capside, illustrent l’évolution vers des stratégies thérapeutiques visant non seulement à inhiber la réplication virale, mais aussi à restaurer une immunité antivirale efficace.
Si ces résultats restent à confirmer chez l’homme, ils constituent des avancées importantes vers un objectif presque inatteignable avec les traitements actuels : sortir de l’hépatite B chronique.
Source : https://www.univadis.fr/
