Vaccins à ARNm : des virus aux cancers, une révolution thérapeutique en marche

À retenir

• Les vaccins à ARNm apportent une réponse ciblée, rapide et modulable.
• Des innovations technologiques optimisent leur efficacité et peuvent réduire les effets indésirables associés.
• Leur potentiel dépasse les maladies infectieuses avec de nombreux essais avancés en oncologie.

L’essor des vaccins à ARNm, accéléré par la réponse immunitaire efficace apportée durant la pandémie de COVID-19, a ouvert la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques, au-delà des maladies infectieuses, en particulier en oncologie.

C’est quoi un vaccin à ARN messager ?

Les vaccins à ARNm, tels que ceux développés contre la COVID-19, introduisent dans l’organisme une séquence d’ARN messager codant pour un antigène spécifique du pathogène ciblé (p. ex., protéine spike du virus SARS-CoV-2). La protéine cible traduite dans les cellules déclenche une réponse immunitaire innée et adaptative.

L’ARNm étant une molécule fragile, facilement dégradée par les ribonucléases extracellulaires, il est encapsulé dans des vecteurs de délivrance, principalement des nanoparticules lipidiques (LNPs) qui sont composées de lipides ionisables, de cholestérol, de lipides PEGylés et de phospholipides. Elles permettent un ciblage efficace des cellules présentatrices d’antigènes (APCs), renforçant ainsi la réponse immunitaire. Elles possèdent également des propriétés adjuvantes en favorisant notamment la production de cytokines pro-inflammatoires. 

Quels sont les points forts et les défis liés à l’utilisation des vaccins à ARNm ?

Les atouts des vaccins à ARNm résident dans :

• leur facilité de production. Processus de fabrication simple sans cultures cellulaires et cycle court de développement ;
• leur flexibilité. Un simple changement de séquence permet de cibler un nouvel antigène ;
• leur adaptabilité. Combinaison possible de plusieurs antigènes dans une même formulation.

Ils présentent cependant certaines limites :

• stabilité thermique. Conservation à des températures ultra basses (de -80 °C à -20 °C pour les vaccins COVID-19) ;
• effets indésirables. Inflammation locale et possibles réactions auto-immunes comme la myocardite (réactions allergiques au PEG des LNPs et réaction auto-immune à l’ARNm) ;
• durabilité de la protection. Les titres d’anticorps peuvent décliner rapidement. 

Quels sont les leviers pour optimiser les vaccins à ARNm ?

La lyophilisation offre une solution prometteuse pour améliorer la stabilité. Elle pourrait permettre un stockage à température ambiante. (p. ex., vaccin Moderna testé contre le cytomégalovirus stable à 5 °C pendant 18 mois). 

L’optimisation de l’ARNm ainsi que des nanoparticules (LNP) avec le développement d’autres vecteurs permettent d’envisager des avancées significatives comme :

• une augmentation de la stabilité de l’ARNm dans la cellule ;
• une traduction plus efficace en protéine cible pour une réponse immunitaire plus robuste ;
• une diminution des effets secondaires (immunogénicité non spécifique).

L’optimisation de l’ARNm s’appuie sur 3 approches principales : 

• des modifications nucléotidiquesavec intégration de nucléosides, tels que la pseudouridine ou la m1-méthyl-pseudouridine (technique utilisée pour les vaccins COVID-19) ;
• l'optimisation des codons. Utilisation de codons reconnus par les cellules humaines, testée par exemple dans un vaccin ARNm contre le papillomavirus (HPV) ;
• le raffinement structurel. Ajustement des régions non codantes(UTR). 

Plusieurs stratégies sont proposées pour optimiser les LNP : 

• un ajustement précisde la formulation lipidique. L’intelligence artificielle (IA) peut permettre d’identifier rapidement des compositions optimales ;
• des formulations à base de lipides cationiques ionisablespour limiter la réaction inflammatoire ;
• Une greffe à leur surfacede ligands (peptides, anticorps) pour contourner leur affinité naturelle pour le foie et cibler des tissus spécifiques (p. ex., poumon). 

D’autres vecteurs sont à l’étude :

• des nanoparticules polymériquescombinant la stabilité des polymères avec la biocompatibilité des lipides, notamment les dendrimères, macromolécules ramifiées pouvant être conjuguées avec des ligands pour un meilleur ciblage cellulaire ;
• des nanoparticules inorganiques (or, silice) ou hybrides(nanoparticules de silice enrobées de lipides et les lipides-polymères) ;
• la protamine(peptide riche en arginine). Plusieurs vaccins développés par le laboratoire Cure-Vac avec cette molécule sont actuellement à l’étude. 

Enfin, l’IA, en mobilisant des outils d’apprentissage automatique et de modélisation prédictive, permet d’améliorer chaque étape clé, de la séquence d’ARNm à la formulation lipidique.

Les vaccins ARNm ouvrent un champ d’application très étendu

L’ARNm ne se limite pas à la COVID-19, de nombreux essais cliniques sont en cours en infectiologie ciblant divers agents pathogènes, dont Zika, la grippe, le virus respiratoire syncytial (RSV) ou encore les infections à CMV avec un vaccin testé présentant des résultats prometteurs en phase III. Des formulations combinées sont également en développement avancé : un vaccin de Moderna contre la grippe et la COVID-19 a révélé une efficacité comparable à celle des vaccins existants. 

En oncologie, l’ARNm ouvre la voie notamment à des vaccins personnalisés basés sur les néoantigènes tumoraux. Plus de 120 essais cliniques sont en cours pour évaluer l’efficacité des vaccins à ARNm dans divers cancers, notamment ceux du poumon, du sein, de la prostate et d'autres plus complexes, tels que ceux du pancréas et du cerveau. Des résultats marquants ont déjà été rapportés, comme ceux d’un candidat vaccin associé au pembrolizumab dans le mélanome, ayant permis une réduction de 44 % du risque de récidive. Avec plus de 60 traitements en développement, les premières autorisations de mise sur le marché sont attendues d’ici 2029.

Source : Univadis